A Novel, High-Efficient Synthesis Strategy Using Iodine Reagents of Ibuprofen

Key Words: Ibuprofen; Synthesis; Iodine Reagents;

Abstract

Ibuprofen serves as an important molecule in elementary medical treatment. In laboratory synthesis, finding a high-yield, mild-condition and rapid route is of necessity, which provides a guidance to industry production. On the other hand, a quick workup could be used for education purposes. The passage reproduces and develops the synthesis route of Ibuprofen by 1,2-Aryl rearrangement using Iodine reagents, Iodine and (diacetoxy-iodo)benzene particularly. Though reported in quite high yield previously, the reproducibility is critical, resulting from out-of-date papers and lack of experimental data. After an amount of experiments, the experiment process was enhanced and the reaction condition was adjusted to the best yield. The total yield started from precursor 2-Phenylbutane outnumbers 80%. Meanwhile, we characterized and confirmed several co-product obtained in the synthesis, which helped us clarify the mechanism and the selectivity of the reaction.

Backgrounds

First found in 1961 by Stewart Adams and named as Brufen for commercial use^[1], the ibuprofen has quite a good efficiency in alleviating headache, 偏头痛, toothcacche, sore muscles 等轻度至中等程度的疼痛, which plays a crucial role in fundamental medical treatments^[1]. As the current industrial process of producing ibuprofen, BHC method is a method of large amount inputs and low costs which still results in high yields^[2]. This passage replicated and discovered the route of synthesizing ibuprofen by using diacetoxyiodo benzene as catalyst for 1,2-Aryl rearrangements. 经过文献搜索，又找到以碘单质和氯化碘作为试剂的原始文献^[3]。由于文献年代较早，表征手段较为落后，实验步骤不清晰，重现性差，对布洛芬产物的获取造成了很大的困难。初级中间体对异丁基苯丙酮可以使用成熟的傅克酰基化方案几乎定量制备^[4]。经过多种条件的尝试和实验步骤的优化，以较高的产率得到了布洛芬粗品，从异丁基苯出发，路线总产率可达80%以上。

1.Results and Discussion

1.1 Overall Analysis

根据上述反应合成路线，先得到物种2作为前驱体，探究2-4的反应性质，在此一共完成21个反应，记为R0-R17，RL1-3。每个反应的详细内容及其条件如下表所示： 在反应中涉及到的所有物种及其分子式如下图所示： 根据先前文献^[5]的投料，按照乙酸碘苯1.2当量，酸2当量进行反应，反应量级在10 mmol。随后，变换条件，分别采用不同的温度、时间、催化剂和碘试剂进行反应，统计产率，得到下表。 由上述数据可以得出：硫酸的催化作用比对甲苯磺酸好，且硫酸为液体，无需TMOF溶解加入，因而可以进一步减少溶剂用量。但由于信息不足，溶剂用量对于产率和反应偏好的影响无法确认。另外，乙酸碘苯长时间的反应性优于碘单质，但短时间反应性弱于碘单质。可能原因为碘单质的反应活性更高，生成的中间体稳定性更差（可以从结构看出），生成产物的动力学速率更快；同时，副反应（见1.2）的选择性也会增加。从反应时间来看，乙酸碘苯组常温搅拌4 h转化率基本完全（91.62%），而反应时间170 h（1周）和336 h（两周）均可以增加产率。使用p-TsOH进行催化时，4 h产率大于170 h产率，这可能是因为产物后处理方式的差异导致的，但仍不排除有反应本身性质造成的结果，由于反应时间过长，导致中间体分解为副产物，产率损失；而碘组的产率随反应时间递减。 图3a绘制了在60℃下使用乙酸碘苯和对甲苯磺酸催化反应在不同反应时间下的产率，可见产率先升高后降低，在2 h时达到极大值；图3b绘制了在三个给定条件下使用乙酸碘苯和碘两种试剂进行反应的产率对比。尽管二者而反应投料上并非单一变量，但仍然可以看出在该给定条件下，碘的反应速率更快，而乙酸碘苯更慢。长时间反应时乙酸碘苯的产率较高，而碘适合短时间反应。图3c反映了在不同温度下使用乙酸碘苯和对甲苯磺酸反应1 h得到的产率。从图中可见，产率呈下降趋势，而353 K下出现了产率的反常。 考虑影响产率的副产物因素，经过气相色谱表征并未发现大量甲基醚副产物2c的存在。在文献中还提到了另一种离子副产物的存在^[6]，其化学式如2g所示。该化合物不能被TLC和GC-MS表征，因此在起初并未注意到其存在。在第一次制备中（R1），水解后出现了大量淡黄色固体，这符合文献中描述的“苍白的黄色固体”，因此该化合物也是存在的。核磁共振表征数据（R1）证实了该固体的存在。从理论上而言，乙酸碘苯与物种2以1:1的摩尔比发生反应，而实际投料中，为了提高转化率，采用了1.2个当量的乙酸碘苯，这使得该化合物可以大量生成；另一方面，如果溶剂用量很小，乙酸碘苯浓度过高（甚至成为固态反应体系），这就会使得副产物的生成速率加快。副产物2g也能在碘的体系中被观测到，且在碘体系中，其含量更大。 对R12-17的所有布洛芬产物进行TLC分析，发现只有R17的布洛芬中含有杂质样点，但核磁共振分析发现杂质含量非常少，已经在千分之一的量级，因此可以忽略不计。但不论如何，从该结果可以看出，80 ℃下反应体系中确实会产生未知副产物，但经过实验步骤可以有效减少其含量。 根据R17的TLC结果和核磁共振结果，可以得知反应体系中含有较大的共轭体系，这些共轭体系的消光系数非常大，导致只要出现痕量物种即可显色；而另一方面，产物4的显色情况较差，只有当浓度较大是才会显示出其样点，且其极性较大，因此产生了严重的前伸现象，这也增加了对产物的判定能力。通过这种产物弱显色-副产物强显色的对比特性，可以在TLC分析中有效的估算反应进程和反应产率，这对反应监测具有指导意义。

1.2 Mechanisms and coproduct analysis

反应体系中进行的TLC监测表明，存在多种原料、产物以外的物种。经过多次TLC分析比对确认，在石油醚：乙酸乙酯=6:1的展开剂中，各样点展开结果如表所示，其中列出的不同时刻的反应体系由不同体系的数据提供。 征后，其表征结果也如上表所示。Rf=0.35处的物种核磁共振谱较为杂乱，但进行气相色谱分离分析后，根据极性对比和物种分析，该物种可能为对甲苯磺酸甲酯，纯品对甲苯磺酸甲酯TLC数据也支持了这一点。而Rf=0.88处的核磁共振谱中可以看到至少存在二元混合物。气相色谱中发现了碘苯的存在，碘苯属于小分子，易挥发，在实验过程中也观测到了Rf=0.88的样点出现挥发。根据其他文献对于碘苯在不同溶剂下的Rf值的报道，可以认定该样点中含有碘苯，且应该主要含有碘苯，其他物种较少，可以忽略其存在。 经过推理，物种2a为反应的通用中间体，物种3通过其得到，而其他副产物也由之给出。在投料后的几分钟内，立刻进行TLC分析，发现该物种对应的Rf值处已经生成了较大的样点，说明确实可能是反应中间体。经过推理和文献确认的机理如下图所示，在TMOF环境中，被酸化的酮发生烯醇互变，随即发生α-碘代反应，得到中间体2a^[6]。 随后，含碘基团离去，同时发生1,2-芳基迁移，得到产物3，机理如图5所示。 若碘基团离去时未发生迁移，由体系中水解出的甲醇代替进攻，则生成了副产物2c，机理如图6a所示。在核磁表征和TLC表征中，2c的浓度均比较低，这符合文献的描述，只有在α位出现强吸电子基团时此副反应的转化率才较高。GC-MS表征数据支持了这一观点。R14在水解前，产物3和副产物2c的浓度比为17.98:1，若认为没有生成其他产物，则可以认为在该条件下，反应转化率（选择性）为94.7%，但该体系的产率仅为54.94%。在气相色谱表征中，该体系中并没有发现其他的副产物（基于结构2的），因此造成产率低下的原因并不是副产物选择性，也不可能是中间体的不可逆分解，而有可能是底物（乙酸碘苯）的分解。根据此推断，可以认为中间体生成的反应本身可逆，若碘试剂分解，则平衡向左移动，产率随之降低。在实验中还观察到生成了大量对甲苯磺酸甲酯，因此体系中甲醇的量应该偏少，生成2c的机理也可能按照图6b中的邻基参与进行，这也符合了1,2-基团迁移的优先顺序。 若使用碘单质作为试剂进行反应，则反应机理稍有不同，且副产物也不尽相同。碘单质参与反应产生的中间体与乙酸碘苯的大同小异，相同的机理可以导出中间体2b^[3]。 中间体2b随即可以生成产物。而在此过程中，很有可能发生二碘代。在一碘代过后，羰基α位质子酸性增强，导致其更容易发生进一步取代。生成二碘代产物后，甲氧基可以继续进攻缩酮，从而生成二碘乙烷负离子。这个负离子较为稳定，因此造成了副产物转化率的提高。在核磁表征中，使用碘得到的布洛芬固体均含有不同量的对异丁基苯甲酸。 此外，在使用对甲苯磺酸进行催化的反应中，使用GC-MS表征发现了对甲苯磺酸甲酯的存在，且其浓度占比较高，在以水淬灭的2生成3的反应中达到了36.04%的色谱浓度分数，略高于产物3的34.23%，该反应可能是在淬灭后才大量进行的，淬灭后TMOF水解产生了三倍于TMOF当量的甲醇，可以与磺酸发生酯化。在反应开始时，是通过将酸加入体系开始反应的，这也意味着如果酸催化剂不存在，反应将几乎停止。因此加入水的目的就是为了减少酸的量，同时水解TMOF，使反应几乎停止，达到淬灭的作用。在水解后的水相和酸化后的布洛芬固体粗品中，并未发现对甲苯磺酸甲酯，这可能是由于其水解速率较慢，在较稀的碱中几乎没有水解，且在水中溶解度较差造成的。

1.3 Kinetics

根据上述机理，可以建立一个动力学模型，设物种7在体系中电离平衡浓度如下： 同时存在物种7与TMOF发生的酯化反应： 生成中间体2a的反应可以写成如下方程： 由中间体2a生成产物和副产物的方程如下： 同时反应中还存在中间体分解生成**2g**的副反应： 假定物种2a仅发生上述几种反应，且在反应进行中期可以认为[2a]几乎不变（热力学平衡），则有如下等式： 对上式进行积分得： 代入["2a" ]的表达式，解出中间体浓度对时间变化方程： 该方程的图像如下图8所示，其形态随各参数的变化能产生非常剧烈的变化。由于方程中进行了稳态假设，因此零时刻时应该是中间体浓度上升之后达到的最高点。取k1=0.502,k3=0.1,k7=0.906，浓度采用相对浓度比值，以["2" ]"=1.0" ，可以得到图中所呈现的形态。三个速率常数仍需要实验测定才能知道其真实值，因此该曲线也只是一个估计的结果。

1.4 Optimization of experiments

起初，根据文献中所给出的方法进行实验（反应体系R1，R3-4），均未能得到布洛芬纯品，或是仅得到非常少量的固体，其原因是未能有效将布洛芬从体系中分离。由于布洛芬中混杂了少量杂质，导致其未能以固体形式析出，或是溶解在极少量的有机相中。这些有机相既有可能是分液不完全产生的，也有可能是酸化后产生的有机相杂质。经过改进和参考，在水解后增加一次有机相萃取过程，以洗去主要的有机杂质，且在酸化后用二氯甲烷萃取油滴，保证产物的转移损失最小。经过改进后，再进行反应（反应体系R5及以后），可以得到质量可观、纯度较好的产品。 另外一方面，反应体系在投料后的短时间内会产生非常剧烈的反应，此时固体会完全溶解，伴随沸腾，因此需要做好恒温工作，且当心液体喷出。为了减缓剧烈程度，应该非常缓慢地滴加酸溶液，且控制搅拌速度在合适的水平（请见实验部分）。

1.5 产率经济性

对于一个合成路线{R_i} ，其包含步骤为R_i ，总共n步，每个步骤R_i的产率为y_i，规定y₀=1，目标产物为T_i，每一步的底物（即上一步的产物）为Sub_i=T_i-1，其他需要加入的原料为S_i={S_i,j}，归一化底物当量为1，则其他原料对应的投料当量（相对于该步骤的底物）为e_i,j，原料对应的分子量为M_i,j，对应的质量单价为P_i,j，初始底物的分子量为M₀，单价为P₀，最终产物分子量M_T，质量单价P_T，则对第i个步骤，合成一当量目标产物的成本为： 对所有步骤，考虑每一步的产率，合成最终产物的单位质量成本为： 本反应中涉及到的所有投料比及消耗的化合物如图9所示，因为溶剂可以被回收，故不计入成本，以试剂管理平台上最大规模采购试剂的成本如下： 导出该路线的布洛芬的单位生产成本公式： 代入数据，the cost of ibuprofen is ￥4.08/g in a production scale of 20 kg and laboratory yield.按照类似的量级和计算方法，根据文献中所提及的BHC转化率^[2]，计算BHC工业方法的生产成本： BHC方法中贵金属催化剂的回收率按81%记，500 mL量级的边际成本为￥0.154/g ，其原子利用率高达77.4%，现以相同的方法计算乙酸碘苯合成路线的原子利用率： 按照上表所示的数据，计算得到的原子利用率为24.9%。该反应在工业生产上并不具备优势，但可以在教学实验中使用。

2 结论

After multiple optimization attemps on reaction conditions and processes, the first step yields in 89.7% in comparison with the reported 99.2%, and the second step yields in 98.61%. Therefore, the total yield of ibuprofen starting from isobutyl-benzene is 88.45%. 选取合适的条件，即可快速、安全地制备布洛芬。 从量产成本上而言，其竞争力远低于BHC法。主要原因是乙酸碘苯价格昂贵且难以回收。因此该反应较难用于工业化生产，但可以作为教学实验。本反应在教学实验上具有合成路线短、合成产率高、合成条件温和、合成周期短，且副产物和重排机理值得探究学习等优点。

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

Reagents used in the experiments Dichloride Methane（99.5%, 500 mL），北京市通广精细化工公司 Methanol（99.9%, 500 mL），北京市通广精细化工公司 Ether（%, 500 mL），北京市通广精细化工公司 无水氯化铝（99%, 500 g），国药集团化学试剂有限公司 碳酸氢钠（%, 500 g），北京市通广精细化工公司 柱层层析硅胶（99.5%, 500 g），烟台市化学工业研究所 异丁基苯（99%, 500 mL），萨恩化学技术（上海）有限公司 对甲苯磺酸一水合物（AR 98.5%, 100 g），阿拉丁试剂 乙酸乙酯（GR 99.8%, 500 mL），康科德试剂 原甲酸三甲酯（98%, 100 mL），MACKLIN 石油醚60-90 ℃（AR, 500 mL），北京市通广精细化工公司 丙酮（AR 99.5%, 500 mL），北京市通广精细化工公司 氢氧化钠（AR 96%, 500 g），北京市通广精细化工公司 丙酰氯（98%, 100 mL），萨恩化学技术（上海）有限公司 二乙酸碘苯（99%, 50 g），上海笛柏生物有限公司 实验过程中使用的仪器 Bruker-500 核磁共振仪，500 MHz GC-MS Solution色谱工作站，Agilent公司 GC7890A-MS5975C气相色谱-质谱联用仪，Agilent公司 7683B自动进样器，Agilent公司 NIST-05质谱数据库，Agilent公司 #### 3.2 实验方法 （R0,R2 and R11）Synthesis of 对异丁基苯丙酮 （R0原始投料，R2与R11的投料量加倍）取三氯化铝7.33 g（55 mmol），与67 mL二氯甲烷、4.85 mL（5.09 g, 55 mmol）在250 mL三口烧瓶于0 ℃冰浴下混合，搅拌反应30 min，随后向反应体系加入6.71 g（50 mmol）异丁基苯，冰浴下搅拌1 h。用适量冰在冰浴搅拌下加入淬灭。淬灭完成后，分液。水层用适量（20 mL）二氯甲烷萃取三次，弃去水相。有几层于40 ℃下旋蒸去除二氯甲烷，转移至250 mL圆底烧瓶中逐步旋蒸并最终转移至50 mL圆底烧瓶中，完全旋干溶剂。在6 mBar减压蒸馏，收集120 ℃以上馏分，得浅黄色清香液体。在R0中，为了计算产率，采用柱层析分离，在石油醚:乙酸乙酯=6:1洗脱下分离，当原料1洗脱后，改用纯乙酸乙酯洗脱，得到浅黄色溶液，旋蒸去除溶剂，得到浅黄色清香液体。¹H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 – 7.19 (m, 2H), 2.97 (qd, J = 7.3, 1.4 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88 (dh, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.21 (td, J = 7.3, 1.1 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 6.7, 1.0 Hz, 6H). （R3-R4）Synthesis of Ibuprofen 取对异丁基苯丙酮0.58 g(3.05 mmol)，乙酸碘苯 1.18 g(3.65 mmol) 溶解于10 mL TMOF中，于50 mL烧瓶中搅拌备用。另取1.16 g一水合对甲苯磺酸(6.09 mmol)溶解于5 mL TMOF中。将酸的TMOF溶液放置于滴液漏斗中，在搅拌下逐滴加入体系，在反应矩阵表给出的条件进行反应。反应完毕，以10.0 mL水淬灭，用3×20 mL二氯甲烷萃取，弃去水相。在40 ℃下旋蒸去除溶剂，加入10 mL 40%wt氢氧化钠溶液，在80℃以上水浴加热1小时，产生大量焦油状固体。冷却后，过滤去除固体，在冰浴下用浓盐酸酸化至pH=1，冷却充分后抽滤得固体。在实际操作中，只得到了少量固体，产生了大量油滴，均被丢弃。固体经过检验，含有大量氯化钠。核磁共振表征证明，固体中也含有布洛芬，产率未计算。 （R5-R7）Synthesis of Ibuprofen 取对异丁基苯丙酮1.90 g(10.0 mmol)，乙酸碘苯 3.87 g(20.0 mmol)溶解于5 mL TMOF中，放置于25 mL烧瓶中，另取3.80 g一水合对甲苯磺酸(20.0 mmol)溶解于5 mL TMOF中。将酸的TMOF溶液放置于滴液漏斗中，在搅拌下逐滴加入体系，在反应矩阵表给出的条件进行反应。反应完毕，以30.0 mL水淬灭，用3×20 mL二氯甲烷萃取，弃去水相。在40 ℃下旋蒸去除溶剂，加入12 mL 2 M氢氧化钠溶液，在80℃以上水浴加热1小时。冷却后溶液用20 mL DCM洗涤，弃去有机相。水相在冰浴下用浓盐酸酸化至pH=1，冷却充分后抽滤得固体。若固体溶解于少量油滴中，则用3×20 mL DCM萃取油滴，在45 ℃下旋蒸去除溶剂，常温放置结晶，得到透明晶体，有些条件下晶体会偏黄，产率见反应矩阵表2给出的数据，核磁共振表征数据见3.3 SI中表7。 （R12-R17）Synthesis of Ibuprofen 取对异丁基苯丙酮0.57 g(3.0 mmol)，乙酸碘苯3.80 g(3.6 mmol)溶解于1.5 mL TMOF中，放置于25 mL烧瓶中，另取1.14 g一水合对甲苯磺酸(6.0 mmol)溶解于1.5 mL TMOF中。将酸的TMOF溶液放置于滴液漏斗中，在搅拌下逐滴加入体系在反应矩阵表给出的条件进行反应。反应完毕，以10.0 mL水淬灭，用3×20 mL二氯甲烷萃取，弃去水相。在40 ℃下旋蒸去除溶剂，加入12 mL 2 M氢氧化钠溶液，在80℃以上水浴加热1小时。冷却后溶液用10 mL DCM洗涤，弃去有机相。水相在冰浴下用浓盐酸酸化至pH=1，冷却充分后抽滤得固体。若固体溶解于少量油滴中，则用3×10 mL DCM萃取油滴，在45 ℃下旋蒸去除溶剂，常温放置结晶，得到透明晶体，有些条件下晶体会偏黄，产率见反应矩阵表2给出的数据，核磁共振表征数据见3.3 SI中表7。 （RL1-2）以异丁基苯出发的布洛芬全合成步骤（此部分由李珺浩同学完成） 取AlCl3 14.67（110 mmol），100 mL DCM、9.80 g丙酰氯加入到250 mL三口烧瓶中，冰水浴中搅拌45 min，温度为4℃，加入13.22 g异丁苯，溶液升温至15℃，颜色变为深黄色，后又变温黄绿色，温度降至6℃左右维持。反应1h 45min后结束。配置75 mL冰水混合物、15 g HCl，将反应液倒入其中，形成白色乳浊液，分液。利用2×30 mL DCM洗涤水相，分液，将有机相放于另一个瓶中。取洗涤所用的有机相，用2×30 mL水相洗涤。将乳浊液用40 mL饱和食盐水分批次破乳，得到黄色浑浊液，合并所有有机相，用无水硫酸钠干燥，发现并没有太多的水，倾析后旋蒸。减压蒸馏，收集122~128℃的馏分（2.7 mBar，并未发现在这之前有馏分，所以反应液中原料已经全部反应），馏分为无色，16.35g，收率85.94%。核磁分析结果： 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.91 – 7.85 (m, 2H), 7.25 – 7.19 (m, 2H), 2.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 将10.0 mmol 2、12.0 mmol 乙酸碘苯（PIDA）用TMOF溶解，在室温下逐滴加入催化酸，在不同温度下搅拌。加入20 mL水淬灭，用3×20 mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用20 mL水洗涤，加入Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂，得到3的混合物，备用。 加入10 mL 40% NaOH的溶液，回流加热1.5 h。冷却后加入20 mL石油醚，固体并不溶解，重新加热使固体溶解，立刻分液。有机相加10 mL水萃取，合并水相，用10 mL石油醚洗涤，加入H2SO4调节pH为强酸性，用20 mL乙醚萃取两次，有机相用Na2SO4干燥，旋蒸，得到粘稠状液体，液体逐渐结晶为固体。核磁共振数据：1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 (dp, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H). （R8-10）碘单质参与的1,2芳基重排合成路线（此部分由杜骏豪同学完成） 取1.90 g（10.0 mmol）物种2，碘 5.09 g（20.0 mmol）在50 mL烧瓶中溶于3.5 mL TMOF，另取p-TsOH·H2O 3.80 g溶解于2 mL TMOF中。搅拌下逐滴加入烧瓶中。按照反应矩阵表中所示的反应时间和反应温度进行反应。反应完成后逐滴加入33% Na2S2O3溶液淬灭反应，直至反应体系棕黑色褪去。然后用60 mL二氯甲烷分三次萃取，弃去水相。40 ℃下旋蒸去除溶剂，得到粘稠红棕色液体，加入12 mL 2 M氢氧化钠溶液水解，在80℃以上水浴加热1 h，冷却后用10 mL DCM洗涤，弃去有机相，水相在冰浴下用浓盐酸酸化至pH=1，加入20 mL二氯甲烷萃取，40 ℃下旋蒸去除溶剂。R5得混有红棕色油状液体1.92 g，静置后析出白色固体。1H NMR (500 MHz,CDCl3): δ 7.91 – 7.85 (m, 2H), 7.25 – 7.18 (m, 4H), 7.12 – 7.07 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 3.71 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.98 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93 – 1.78 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 7.7, 6.6 Hz, 13H)。谱图中除布洛芬外还有对异丁基苯甲酸的峰，摩尔比布洛芬:对异丁基苯甲酸=0.52:1。故反应体系2k产量约为0.72g，收率约为34.95%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 – 7.85 (m, 4H), 7.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 15.0 Hz, 3H), 7.12 – 7.06 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 3.70 (dq, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.98 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.53 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 20H), 0.88 (s, 1H)。谱图中除布洛芬外还有对异丁基苯甲酸的峰，摩尔比布洛芬:对异丁基苯甲酸=1.30:1故反应体系2l产量约为1.11g，收率约为53.89%。反应体系2m得混有红棕色油状液体1.30 g，静置后析出白色固体。产量1.10 g，收率63.11%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 – 7.19 (m, 2H), 7.17 – 7.07 (m, 2H), 3.71 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 7H)。

3.3 Supplementary Information

核磁共振表征的峰分析及谱图

References

[1] https://en.wikipedia.org/ibuprofen. [2] Yu, F. Z., Yuliang; Jin, Zilin, Progress on synthesis on ibuprofen with green methodology. Chinese Journal of Organic Chemistry 2003, 23 (11), 1198-1204. [3] Takayoshi Yamauchi, K. H., Kenji Nakao, Kentaro Tamaki, A Facile and Efficient Preparative Method of Methyl 2-Arylpropanoates by Treatment of Propiophenones and Their Derivatives with Iodine or Iodine Chlorides. Journal of Organic Chemistry 1988, 53, 4858-4859. [4] Kozo SAWADA, S. O., Akio KURODA, Shinya WATANABE, Yuki SAWADA, Hirokazu TANAKA, 4-(Benzoylindolizinyl)butyric Acids; Novel Nonsteroidal Inhibitors of Steroid 5a-Reductase. III. Chemical and Pharmaceutical Bulletin 2001, 49 (7), 799—813 [5] D. V. Patil, M. S. W., A Novel Approach To The Synthesis Of 2-Aryl Propionates. Synthetic Communications 2011, 32 (18), 2821-2827. [6] Florence Malmedy, T. W., Stereoselective Ketone Rearrangements with Hypervalent Iodine Reagents. Chem. Eur.J. 2016, 22, 16072 –16077.

Appendix: The synthesis of nucleophile substitution catalyst

**化合物2的合成** 用10 mL DCM溶解0.665 mL（5.00 mmol）2甲氧基苄醇，在0℃冰浴下加入0.705 mL（7.50 mmol）PBr3，混合物自然加温到室温并搅拌1.5小时。随后反应体系冷却至0℃，用10 mL水淬灭反应，并用3×10 DCM萃取，弃去水相。有机相以2×10 mL的饱和NaHCO3溶液洗涤，再以10 mL饱和食盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，旋蒸去除溶剂，得到灰白色固体，自然放置，干燥后称重得0.78 g，产率77.6%，充氮气存放于-20℃，备用。 **化合物3的合成（此部分由杜骏豪同学完成）** 与杜骏豪的反应物合并反应，向18.7 mL THF中加入1.31 g (6.49 mmol)二苯基氧膦，冷却到0℃。分批加入0.50 g (1.25 mmol) NaH (60% w/w分散于矿物油)，悬浮液加热至17℃，反应30 min，冷却至0℃。加入1.56 g (7.8 mmol) 2-甲氧苄溴，加热至室温，继续搅拌1小时。混合物在0℃下用水淬灭。用15 mL×3乙酸乙酯萃取，弃去水相。有机相以15 mL饱和食盐水清洗。用无水MgSO4干燥，自然放置干燥后称重得合并粗品2.24 g，经核磁排除杂质，计算得实际产品2.01 g，产率96.1%，备用。 **化合物4的合成（此部分由杜骏豪同学完成）** 以15 mL DCM溶解含6.24 mmol化合物3的混合固体。在冰水浴下逐滴加入溶解于15 mL DCM中的7.5 mL BBr3。室温搅拌23 h后，加入15 mL水淬灭。得到白色固体。以10 mL水溶解上述固体，用饱和NaHCO3溶液调整pH=7。加入30 mLDCM，过滤去除固体，继续分别以25 mL DCM萃取三次。得到的有机相合并后先后以15 mL NaHCO3、15 mL NaCl(conc.)洗涤。有机相在MgSO4干燥后旋蒸去除溶剂，得到白色固体，粗品产率66%。粗品固体中含有两种形态，一为白色的质脆固体，二为偏黄色的粘稠状胶体，白色固体纯度较高，黄色固体可能吸附了其他杂质。

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A Novel, High-Efficient Synthesis Strategy Using Iodine Reagents of Ibuprofen

Ibuprofen; Synthesis; Iodine Reagents;

Ibuprofen serves as an important molecule in elementary medical treatment. In laboratory synthesis, finding a high-yield, mild-condition and rapid route is of necessity, which provides a guidance to industry production. On the other hand, a quick workup could be used for education purposes. The passage reproduces and develops the synthesis route of Ibuprofen by 1,2-Aryl rearrangement using Iodine reagents, Iodine and (diacetoxy-iodo)benzene particularly. Though reported in quite high yield previously, the reproducibility is critical, resulting from out-of-date papers and lack of experimental data. After an amount of experiments, the experiment process was enhanced and the reaction condition was adjusted to the best yield. The total yield started from precursor 2-Phenylbutane outnumbers 80%. Meanwhile, we characterized and confirmed several co-product obtained in the synthesis, which helped us clarify the mechanism and the selectivity of the reaction.

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A Novel, High-Efficient Synthesis Strategy Using Iodine Reagents of Ibuprofen

Ibuprofen; Synthesis; Iodine Reagents;

Ibuprofen serves as an important molecule in elementary medical treatment. In laboratory synthesis, finding a high-yield, mild-condition and rapid route is of necessity, which provides a guidance to industry production. On the other hand, a quick workup could be used for education purposes. The passage reproduces and develops the synthesis route of Ibuprofen by 1,2-Aryl rearrangement using Iodine reagents, Iodine and (diacetoxy-iodo)benzene particularly. Though reported in quite high yield previously, the reproducibility is critical, resulting from out-of-date papers and lack of experimental data. After an amount of experiments, the experiment process was enhanced and the reaction condition was adjusted to the best yield. The total yield started from precursor 2-Phenylbutane outnumbers 80%. Meanwhile, we characterized and confirmed several co-product obtained in the synthesis, which helped us clarify the mechanism and the selectivity of the reaction.

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The manufacture and optimization of microscopic raman spectrometer and its application in measuring surface enhanced raman spectroscopy

SERS; Raman Spectroscopy;

Ibuprofen serves as an important molecule in elementary medical treatment. In laboratory synthesis, finding a high-yield, mild-condition and rapid route is of necessity, which provides a guidance to industry production. On the other hand, a quick workup could be used for education purposes. The passage reproduces and develops the synthesis route of Ibuprofen by 1,2-Aryl rearrangement using Iodine reagents, Iodine and (diacetoxy-iodo)benzene particularly. Though reported in quite high yield previously, the reproducibility is critical, resulting from out-of-date papers and lack of experimental data. After an amount of experiments, the experiment process was enhanced and the reaction condition was adjusted to the best yield. The total yield started from precursor 2-Phenylbutane outnumbers 80%. Meanwhile, we characterized and confirmed several co-product obtained in the synthesis, which helped us clarify the mechanism and the selectivity of the reaction.

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